Na het redden van de wereld in Ratchet & Clank: Going Commando, is het duo een tv-serie begonnen. Clank is de ster van ‘Secret Agent Clank’, en Ratchet moet het doen met de rol van een butler, iets waar hij niet al te blij mee is. ‘Gelukkig’ wordt Ratchet’s planeet door de boze Dr. Nefarious aangevallen. Om dit kwaad te bestrijden worden Ratchet & Clank in ere herenigd en worden ze op pad gestuurd om de man te vinden die ooit de boze dokter wist te verslaan. Dit is niemand minder dan Captain Qwark die uiteindelijk besluit je hulp te geven.

Deze keer heb je de beschikking over veertien verschillende wapens, die vier niveaus hebben. Zo heb je een geweer waarmee je een orkaan kan maken, eentje die zwarte gaten produceert en waardoor je kunt ontsnappen aan vele vijanden. Of wat dacht je van een geweer die vijanden tegen elkaar opzweept.

Naast een uitgebreid singleplayer avontuur, die qua gameplay niet al te veel zal afwijken van zijn voorgangers, komt het derde deel ook met een online mode. Dit kan met acht man tegelijk worden gespeeld