In Secret Agent Clank staat de kleine robot Clank centraal. Als een soort James Bond steekt Clank zich in een strakke smoking om zijn vriend Ratchet te bevrijden. Ratchet zit namelijk in de gevangenis voor een misdaad die hij niet heeft gepleegd. Met een arsenaal aan wapens en gadgets gaat Clank op avontuur om de onschuld van zijn maatje te bewijzen.

Clanks missie leidt hem langs luxe vakantieoorden in de ruimte, zwaar beveiligde gevangenissen, intergalactische casino's en andere exotische locaties. Daar zal hij puzzels moeten oplossen, sluipen langs vijanden of in actie komen. Om hem te helpen heeft hij handige wapens en gadgets als een spionnenzonnebril, manchetknoopbommen en een holovermomming. Bovendien krijgt Clank de beschikking over verschillende voertuigen waaronder een speedboot, snowboard en een sportwagen.